近年來，質(zhì)譜成像技術(shù)(Mass Spectrometry Imaging，MSI)在藥物研發(fā)、疾病發(fā)生發(fā)展機(jī)制、腦科學(xué)、環(huán)境科學(xué)等科學(xué)領(lǐng)域得到廣泛關(guān)注與應(yīng)用。2022年空間組學(xué)(spatial omics)技術(shù)被《Nature》評(píng)為最值得期待的七種榜單技術(shù)之一，而MSI技術(shù)為空間組學(xué)研究提供了新的手段和思路。
 

　　近日，分析測試百科網(wǎng)采訪了質(zhì)譜成像技術(shù)及空間代謝組學(xué)研究專家：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院&北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所再帕爾·阿不力孜教授與賀玖明研究員。他們介紹了自主研發(fā)的敞開式AFADESI離子源與AFADESI-MSI新技術(shù)，以及AFADESI搭載Orbitrap高分辨質(zhì)譜儀在空間代謝組學(xué)研究領(lǐng)域取得的一系列成果，并展望了質(zhì)譜成像技術(shù)的發(fā)展前景。
 

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所
 

　　中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所/中央民族大學(xué) 再帕爾·阿不力孜教授和賀玖明研究員
 

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　　質(zhì)譜成像前沿創(chuàng)新
 

　　自主產(chǎn)權(quán)離子源研制
 

　　?

 

　　再帕爾教授講述：
 

　　“美國普渡大學(xué)Cooks教授等人于2004年在Science上發(fā)表了解吸電噴霧離子化技術(shù)(DESI)，研發(fā)出在敞開環(huán)境下樣品無需復(fù)雜前處理的離子化新技術(shù)，推動(dòng)了敞開式離子化質(zhì)譜及Ambient MSI技術(shù)的研究與應(yīng)用途徑。"
 

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所/中央民族大學(xué)
 再帕爾·阿不力孜教授
 

　　然而，在敞開環(huán)境下空氣分子會(huì)影響離子化效率及離子的傳輸和聚焦，最終導(dǎo)致質(zhì)譜檢測靈敏度降低。為了解決該問題，2005年再帕爾課題組與清華大學(xué)王曉浩課題組合作，經(jīng)過多年努力，2011年研發(fā)出空氣動(dòng)力輔助的新型敞開式離子化技術(shù)[1]“Air Flow Assisted Ionization, AFAI，又稱AFADESI“ 。相較DESI技術(shù)，AFADESI除了靈敏度的提升之外，還擴(kuò)展了待測樣品的空間和操作靈活性，便于大尺寸生物樣本的質(zhì)譜成像分析。課題組于2013年在Anal Chem上發(fā)表了“無需切割的整體大鼠體內(nèi)藥物分析質(zhì)譜成像新方法"[2]，2018年研發(fā)出質(zhì)譜成像數(shù)據(jù)處理軟件“MassImager"。2017年開始與維科托(北京)科技有限公司合作開發(fā)工程化的AFADESI離子源與質(zhì)譜成像裝置；并于2023年成功實(shí)現(xiàn)AFADESI離子化技術(shù)及成像裝置的成果轉(zhuǎn)化。
 

　　?
 

　　立足自主技術(shù)
 

　　拓展應(yīng)用創(chuàng)新
 

　　?

 

　　談到這些年在AFADESI-MSI技術(shù)上取得的進(jìn)展與成果，再帕爾教授首先感謝國家各科研基金和項(xiàng)目的支持。
 

　　從應(yīng)用層面，發(fā)展了從整體動(dòng)物到組織器官、組織微區(qū)水平的體內(nèi)分子高靈敏、高覆蓋的質(zhì)譜成像新方法，其成像檢測靈敏度可達(dá)pg級(jí)別、分析動(dòng)態(tài)范圍達(dá)3個(gè)數(shù)量級(jí)，可檢測出十多種類、約1500個(gè)體內(nèi)代謝物(DOI: 10.1002/advs.201800250)[3]；并推動(dòng)空間分辨代謝組學(xué)新方法的發(fā)展[4]。相關(guān)進(jìn)展與成果包括：從代謝物和代謝酶兩個(gè)層次全面表征腫瘤代謝改變，疾病原位標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)[5]；藥物體內(nèi)原位分析及其藥效機(jī)制研究[2，4，6]；空間腦代謝網(wǎng)絡(luò)[7]；空間代謝組學(xué)與時(shí)空同位素示蹤整合方法[8]，并發(fā)展空間代謝流新方法等。
 

　　?
 

　　質(zhì)譜成像黃金解決方案：
 

　　AFADESI源+Orbitrap高分辨質(zhì)譜儀
 

　　?

 

　　賀玖明研究員表示：
 

　　AFADESI源搭載Orbitrap高分辨質(zhì)譜儀是質(zhì)譜成像技術(shù)“黃金解決方案"。
 

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所 賀玖明研究員
 

　　質(zhì)譜成像分析前端沒有色譜分離，則針對(duì)分子量相近的體內(nèi)代謝物分析，要求質(zhì)譜具備高質(zhì)量分辨率，才能將更多的代謝物區(qū)分開并獲得“真實(shí)"空間分布特征。許多代謝物的豐度不高，AFADESI和 Orbitrap中Ctrap都有助于提升代謝物的檢測靈敏度。此外，AFADESI具備大成像空間，可放置8塊載玻片，加之自動(dòng)切片識(shí)別功能和Orbitrap質(zhì)譜儀的質(zhì)量軸高穩(wěn)定性，可無人值守連續(xù)掃描72個(gè)樣品切片，期間無需校正即可獲得穩(wěn)定可靠的結(jié)果。目前，除了生物醫(yī)藥研究外，AFADESI+Orbitrap成像方案還在農(nóng)業(yè)、環(huán)境毒理、食品安全、文物保護(hù)和新材料研發(fā)等領(lǐng)域得到了應(yīng)用實(shí)踐。
 

 

　　藥物所實(shí)驗(yàn)室，左前：維科托AFADESI-10；右后：Orbitrap Exploris™ 120質(zhì)譜儀
 

　　?
 

　　質(zhì)譜成像技術(shù)及空間組學(xué)
 

　　將為新一代科學(xué)發(fā)現(xiàn)賦能
 

　　?

 

　　最后，再帕爾教授詳盡總結(jié)了MSI技術(shù)的優(yōu)勢和未來發(fā)展前景。
 

　　在優(yōu)勢方面，MSI技術(shù)可實(shí)現(xiàn)從整體動(dòng)物到組織、組織微區(qū)、單細(xì)胞中分子的可視化分析，獲取不同分子在生物體內(nèi)的特異性分布信息，掌握分子的分布特征與其功能的關(guān)聯(lián)信息等，以便科研人員深層次了解生物化學(xué)過程以及參與生理和病理過程的功能分子。與此同時(shí)，MSI技術(shù)推動(dòng)空間多組學(xué)的發(fā)展，為揭示分子在生命活動(dòng)及病變過程中的作用機(jī)制，為藥物研發(fā)、疾病發(fā)生發(fā)展機(jī)制研究和新型疾病標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)等提供全新視角和新穎研究手段[9]。
 

　　展望未來，MSI技術(shù)前景廣闊。目前，發(fā)展單細(xì)胞水平的高通量、精確識(shí)別和完整分子表征的質(zhì)譜成像新技術(shù)值得期待。另外，MSI很有可能發(fā)展成為新型的分子病理診斷技術(shù)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展需要多學(xué)科、多手段的交叉與融合，研發(fā)基于MSI技術(shù)等質(zhì)譜分析手段的新型臨床檢測、分子分型與分子診療技術(shù)是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要途徑之一?？傊?，MSI技術(shù)及其助推的空間多組學(xué)技術(shù)在諸多領(lǐng)域顯示出巨大發(fā)展前景而備受關(guān)注。
 

　　人物簡介：
 

　　再帕爾·阿不力孜 教授
 

　　中央民族大學(xué)/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所
 

　　中央民族大學(xué)原副校長、藥學(xué)院首任院長、二級(jí)教授，“質(zhì)譜成像與代謝組學(xué)"國家民委重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任。北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院特聘教授、藥物分析學(xué)系主任，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所研究員、博士生導(dǎo)師、藥物分析研究室主任。教育部科技委藥學(xué)與中醫(yī)藥學(xué)部委員，中國分析測試協(xié)會(huì)副理事長，中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)藥物分析技術(shù)分會(huì)副主任委員。曾擔(dān)任中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院&北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院院校長助理、科技處處長、研究生院常務(wù)副院長、天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任。曾任國務(wù)院學(xué)位委員會(huì)第七屆藥學(xué)學(xué)科評(píng)議組成員、中國物理學(xué)會(huì)質(zhì)譜分會(huì)副理事長、中國化學(xué)會(huì)質(zhì)譜專委會(huì)副主任委員等。“新世紀(jì)百千萬人才工程"國家級(jí)人選，享受國務(wù)院政府特殊津貼專家，國家民委領(lǐng)軍人才。曾擔(dān)任“863"計(jì)劃項(xiàng)目首席專家、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，現(xiàn)主持國家自然科學(xué)基金國家重大科研儀器研制項(xiàng)目等課題。長期從事質(zhì)譜分析技術(shù)與方法及其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用研究。作為第一和通訊作者已發(fā)表學(xué)術(shù)論文130余篇，包括在PNAS、Advanced Science、Analytical Chemistry、Acta Pharmaceutica Sinica B等權(quán)威或?qū)I(yè)領(lǐng)域重要期刊上發(fā)表一批學(xué)術(shù)論文；申請(qǐng)專利16項(xiàng)、獲授權(quán)專利12項(xiàng)，軟件著作權(quán)2項(xiàng)；主編著書《天然產(chǎn)物研究方法和技術(shù)》。獲得教育部自然科學(xué)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)(第3完成人)；以第一完成人分別獲得北京市科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，中國分析測試協(xié)會(huì)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)3項(xiàng)、一等獎(jiǎng)1項(xiàng)、特等獎(jiǎng)1項(xiàng)等。
 

　　賀玖明 研究員
 

　　中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所
 

　　博士，博士生導(dǎo)師，藥物分析專業(yè)；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 研究員，主要研究方向：質(zhì)譜成像空間分辨代謝組學(xué)新技術(shù)新方法及其生物醫(yī)藥應(yīng)用研究。開發(fā)出空氣動(dòng)力輔助離子化及質(zhì)譜成像新技術(shù)和空間分辨代謝組學(xué)新方法，建立了以空間分辨代謝組學(xué)技術(shù)為特色的新藥代謝研究平臺(tái)。近5年，發(fā)表了包括Nat. Commun., Adv. Sci., PNAS，APSB，JPA，Theranostics，CCL，Anal. Chem.等Q1區(qū)論文10余篇。曾獲 2010 年北京市科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)(2)、CAIA2019 特等獎(jiǎng)(2)。國家藥品監(jiān)督管理局創(chuàng)新藥物安全與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室學(xué)委委員；擔(dān)任《藥學(xué)學(xué)報(bào)》、Acta Pharm Sin B、J Pharm Anal青年編委，Molecules、TMR Modern Herbal Medicine和《藥學(xué)研究》編委；中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)藥物分析技術(shù)分會(huì)常務(wù)委員，中國質(zhì)譜學(xué)會(huì)常務(wù)委員。
 

　　參考文獻(xiàn)：
 

　　[1] He J, Tang F, Luo Z, Chen Y, Xu J, Zhang R, Wang X, Abliz Z. Air flow assisted ionization for remote sampling of ambient mass spectrometry and its application. Rapid Communications in Mass Spectrometry, 2011, 25: 843-850.
 

　　[2]  Luo Z, He J, Chen Y, He J, Gong T, Tang F, Wang X, Zhang R, Huang L, Zhang L, Lv H, Ma S, Fu Z, Chen X, Yu S, Abliz Z. Air Flow-Assisted Ionization Imaging Mass Spectrometry Method for Easy Whole-Body Molecular Imaging under Ambient Conditions. Analytical Chemistry, 2013, 85: 2977-2982.
 

　　[3]  He J, Sun C, Li T, Luo Z, Huang L, Song X, Li X, Abliz Z. A Sensitive and Wide Coverage Ambient Mass Spectrometry Imaging Method for Functional Metabolites Based Molecular Histology. Advanced Science, 2018, 5.
 

　　[4]  Jingjing He, Zhigang Luo, Lan Huang, Jiuming He, Yi Chen, Xianfang Rong, Shaobo Jia, Fei Tang, Xiaohao Wang, Ruiping Zhang, Jianjun Zhang, Jiangong Shi, Zeper Abliz. Ambient Mass Spectrometry Imaging Metabolomics Method Provides Novel Insights into the Action Mechanism of Drug Candidates. Anal Chem, 2015, 87(10): 5372-5379.
 

　　[5]  Chenglong Sun, Tiegang Li, Xiaowei Song, Luojiao Huang, Qingce Zang, Jing Xu, Nan Bi, Guanggen Jiao, Yanzeng Hao, Yanhua Chen, Ruiping Zhang, Zhigang Luo, Xin Li, Luhua Wang, Zhonghua Wang, Yongmei Song, Jiuming He and Zeper Abliz，Spatially resolved metabolomics to discover tumor-associated metabolic alterations，Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，PNAS，2019，116 (1)，52-57.
 

　　[6]  Xiaowei Song，Qingce Zang，Jin Zhang，Shanshan Gao, Kailu Zheng, Yan Li, Zeper Abliz, and Jiuming He，Metabolic Perturbation Score-Based Mass Spectrometry Imaging Spatially Resolves a Functional Metabolic Response，Anal. Chem. 2023, 95, 17, 6775–6784.
 

　　[7]  Xuechao Pang, Shanshan Gao, Man Ga, Jin Zhang, Zhigang Luo, Yanhua Chen, Ruiping Zhang, Jiuming He, Zeper Abliz, Mapping metabolic networks in the brain by using ambient mass spectrometry imaging and metabolomics, Analytical Chemistry, 2021，93, 6746−6754.
 

　　[8] Bo Jin, Xuechao Pang, Qingce Zang, Man Ga, Jing Xu, Zhigang Luo, Ruiping Zhang, Jiangong Shi, Jiuming He, Zeper Abliz, Spatiotemporally resolved metabolomics and isotope tracing reveal CNS drug targets, Acta Pharmaceutica Sinica B, 2023, 13(4), 1699-1710.
 

　　[9]再帕爾·阿不力孜. 質(zhì)譜分子成像技術(shù)與應(yīng)用進(jìn)展. 分析測試學(xué)報(bào), 2022, 41: 1335-1344.